Indicazioni

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Fentalim è indicato per l’impiego negli adulti:

– nell’induzione dell’anestesia generale

– come narcotico nell’anestesia generale e come adiuvante in quella loco regionale.

Per la sua azione rapida e di breve durata, Fentalim è particolarmente indicato come analgesico narcotico per interventi di breve durata e per pazienti ambulatoriali, ma anche come adiuvante analgesico negli interventi di media e lunga durata, dal momento che le fasi dell’intervento a maggior contenuto algico possono essere facilmente superate da piccole dosi addizionali di Fentalim o adattando la sua velocità di infusione.

Fentalim è indicato per l’impiego nei neonati, lattanti e bambini:

• come oppioide in associazione con un ipnotico per indurre anestesia.

• come analgesico narcotico in associazione con l’anestesia generale e per gli interventi chirurgici di breve e lunga durata.

Posologia

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Fentalim deve essere somministrato in bolo per interventi chirurgici di breve durata, in boli ripetuti o per infusione nel caso di interventi chirurgici di lunga durata e dolorosi.

Il dosaggio di Fentalim deve essere determinato individualmente sulla base dell’età, del peso corporeo, delle condizioni generali del paziente, della condizione patologica di base, dell’uso di altri farmaci, del tipo di procedura chirurgica e di anestesia.

Il farmaco può essere somministrato a pazienti di ogni età.

La dose iniziale deve essere ridotta negli anziani e nei pazienti debilitati. Si deve tener conto dell’effetto della dose iniziale nel determinare le dosi supplementari.

Per evitare bradicardia, si raccomanda la somministrazione di una piccola dose di anticolinergico per endovena appena prima dell’induzione. Per prevenire nausea e vomito può essere somministrato droperidolo.

1. Induzione dell’anestesia

Una dose in bolo endovenoso, uguale o superiore a 120mcg/kg (17ml/70kg) consente di indurre ipnosi e analgesia mantenendo una buona stabilità a livello cardiovascolare con un adeguato rilassamento muscolare.

2. Interventi di breve durata ed ambulatoriali

Piccole dosi di Fentalim possono risultare molto utili negli interventi chirurgici minori, di breve durata ma con un consistente contenuto algico, oltre che nei pazienti ambulatoriali, a condizione che sia disponibile una valida attrezzatura per il monitoraggio.

Negli interventi di durata inferiore ai 10’ s’impiega un bolo endovenoso di 7–15 mcg/kg (1–2 ml/70kg). L’iniezione lenta di questa dose (30 secondi) consente solitamente di mantenere la respirazione spontanea.

Per interventi maggiormente prolungati il bolo dovrà essere ripetuto ogni 10–15’.

La respirazione spontanea può essere mantenuta in molti casi con un’iniezione lenta di una dose £ 7mcg/kg (1 ml/70 kg); gli incrementi suggeriti con questa tecnica sono di 3,5 mcg/kg (0.5ml/70kg).

In interventi ambulatoriali è preferibile non somministrare droperidolo o benzodiazepine poiché questi farmaci possono prolungare i tempi di risveglio.

In questo tipo di interventi è preferibile somministrare un anticolinergico, un ipnotico di breve durata, Fentalim e N₂O/O₂.

L’eventuale insorgenza di nausea postoperatoria è di breve durata e facilmente controllabile con i mezzi convenzionali.

3. Interventi di media durata

La dose del bolo endovenoso iniziale deve essere adattata in funzione della durata prevista per l’intervento chirurgico in base al seguente schema:

Per interventi di durata superiore o di tipo più aggressivo, l’analgesia può essere mantenuta:

• o mediante dosi addizionali di 15 mcg/kg (2 ml/70 kg) di Fentalim al bisogno (per evitare la comparsa di depressione respiratoria postoperatoria.si consiglia di non somministrare il farmaco durante gli ultimi 10 minuti di intervento);

• oppure mediante Fentalim in infusione ad un regime di 1 mcg/kg/min (0.14 ml/70 kg/min) fino a 5–10 minuti prima del termine dell’intervento.

Le fasi dell’intervento a maggior contenuto algico possono essere superate con piccole dosi aggiuntive di Fentalim o aumentando temporaneamente la velocità dell’infusione.

Allorché Fentalim viene impiegato senza la somministrazione di N₂O/O₂ o di altri anestetici inalatori, è richiesta una dose di mantenimento più elevata.

4. Interventi di lunga durata

Fentalim può essere impiegato come componente analgesico dell’anestesia in interventi chirurgici di lunga durata, particolarmente quando sia richiesta un’estubazione rapida.

Adeguando la velocità dell’infusione all’intensità della stimolazione chirurgica ed alla reattività del paziente, è possibile mantenere un’analgesia ottimale e condizioni autonomiche stabili.

Popolazione pediatrica

Gli strumenti per la ventilazione assistita devono essere disponibili per l’uso nei bambini di tutte le età, anche nel caso di interventi di breve durata in cui il paziente respira spontaneamente.

Dati nei bambini, in particolare quelli di età compresa tra 1 mese e un anno sono limitati (vedere paragrafo 5.2).

Neonati (0–27 giorni): I parametri farmacocinetici nei neonati sono molto variabili, in modo particolare in quelli prematuri. La clearance e il legame delle proteine plasmatiche è basso per cui potrebbero essere richieste dosi più basse di alfentanil. I neonati devono essere monitorati attentamente e la dose di alfentanil deve essere titolata in accordo alla risposta.

Lattanti e bambini piccoli (28 giorni–23 mesi): La clearance può essere più alta in questa fascia d’età se comparata con gli adulti. Per il mantenimento dell’analgesia potrebbe essere necessario aumentare la velocità di infusione di alfentanil.

Bambini (2–11 anni): La clearance può essere leggermente più alta e

potrebbe essere necessario aumentare la velocità di infusione di alfentanil.

Adolescenti: i parametri farmacocinetici di alfentanil negli adolescenti sono simili a quelli degli adulti, per cui in questo gruppo di pazienti non sono necessarie specifiche raccomandazioni per il dosaggio.

Raccomandazioni per il dosaggio nella popolazione pediatrica

L’ampia variabilità nella risposta all’alfentanil rende difficile determinare delle raccomandazioni per i dosaggi dei bambini più piccoli. Per i bambini più grandi una dose in bolo da 10 a 20 mcg/kg di alfentanil per l’induzione dell’anestesia (ad esempio per integrare propofol o anestesia per inalazione) o come analgesico è considerata appropriata. Boli supplementari da 5 a 10 mcg/kg di alfentanil possono essere somministrati ad intervalli appropriati.

Per mantenere l’analgesia nei bambini durante un intervento chirurgico, è possibile utilizzare una velocità di infusione di Fentalim di 0.5 fino a 2 mcg/kg/min.

La dose deve essere aumentata o diminuita in funzione dei bisogni individuali del paziente. Quando Fentalim è associato a un agente anestetico endovenoso la dose raccomandata è approssimativamente di 1 mcg/kg/min.

Quando alfentanil viene somministrato a neonati o bambini molto piccoli esiste un alto rischio di complicazioni respiratorie e rigidità muscolare. Le necessarie precauzioni da adottare sono dettagliate al paragrafo 4.4.

Effetti indesiderati

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Dati clinici

La sicurezza di alfentanil è stata valutata in 1157 soggetti che hanno partecipato a 18 trial clinici. Alfentanil è stato impiegato nell’induzione dell’anestesia o come adiuvante analgesico/anestetico nell’anestesia regionale o generale in interventi di breve, media e lunga durata. Questi soggetti hanno preso almeno 1 dose di alfentanil e fornito i dati di sicurezza.

Nella tabella 1 vengono riportate le reazioni avverse al farmaco (ADR) registrate con frequenza uguale o superiore all’1% dei pazienti trattati con alfentanil che hanno partecipato ai suddetti studi clinici.

Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco registrate con frequenza uguale o superiore all’1% dei soggetti trattati con alfentanil nel corso dei 18 studi clinici sul farmaco.

Le reazioni avverse al farmaco addizionali occorse con frequenza inferiore all’1% dei soggetti trattati con alfentanil nel corso dei 18 studi clinici sul farmaco sono riportate in Tabella 2.

Tabella 2: Reazioni avverse al farmaco occorse con frequenza inferiore all’1% dei soggetti trattati con alfentanil nel corso dei 18 studi clinici sul farmaco.

Dati Post marketing

Le reazioni avverse registrate in seguito alla commercializzazione di Fentalim sono riportate nella tabella 3.

Le frequenze sono riportate in accordo alla seguente convenzione:

Molto comune: ≥ 1/10

Comune: ≥ 1/100 e < 1/10

Non comune ≥ 1/1000 e <1/100

Raro ≥ 1/10.000 e < 1/1000

Molto raro < 1/10.000 inclusi casi isolati

Nella tabella 3 le reazioni avverse sono presentate mediante categorie di frequenza basate su report spontanei.

Tabella 3: Reazioni avverse registrate in seguito alla commercializzazione del Fentalim suddivise mediante categorie di frequenza basate su report spontanei.

a: periodo postoperatorio

b: incluso esito fatale

Popolazione pediatrica

La frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini sono gli stessi attesi negli adulti, con la seguente eccezione:

Sebbene il numero di neonati inclusi negli studi clinici sia molto basso, sono stati frequentemente osservati casi di rigidità muscolare di entità lieve o moderata. Rigidità muscolare grave e spasmi si possono manifestare meno comunemente e possono essere accompagnati da un peggioramento transitorio della ventilazione, soprattutto con alte dosi di Fentalim o nei casi di infusione endovenosa rapida

Controindicazioni

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Fentalim è controindicato nei pazienti con riconosciuta intolleranza ai suoi componenti o ad altri morfinomimetici.

Interazioni

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Il metabolismo degli oppiodi può essere inibito dagli IMAO. Di conseguenza gli effetti dell’alfentanil, compresa la depressione respiratoria, possono risultare più intensi o prolungati. Pertanto, la somministrazione di IMAO dovrebbe essere sospesa circa 2 settimane prima dell’impiego di Fentalim.

Farmaci che modificano l’effetto di alfentanil

Farmaci quali barbiturici, benzodiazepine, neurolettici, ipnotici ed anestetici gassosi alogenati ed altre sostanze che possono deprimere non selettivamente il SNC (ad es. l’alcool), possono aumentare l’effetto deprimente degli oppioidi sul centro del respiro.

Nel caso in cui i pazienti abbiano assunto questi farmaci, la dose di Fentalim dovrà essere minore di quella utilizzata abitualmente. Nello stesso modo, in seguito alla somministrazione di Fentalim, dovrà essere ridotto il dosaggio degli altri farmaci deprimenti il SNC, eventualmente in uso.

Alfentanil è metabolizzato soprattutto attraverso il citocromo umano P450 3A4.

Dati in vitro indicano che inibitori potenti del citocromo P450 3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono inibire il metabolismo dell’alfentanil. I dati disponibili di farmacocinetica umana indicano che il metabolismo dell’alfentanil è inibito da fluconazolo, voriconazolo, eritromicina, diltiazem e cimetidina (noti inibitori del citocromo P450 3A4). Questo potrebbe incrementare il rischio di una depressione respiratoria prolungata o ritardata. L’uso concomitante di tali farmaci richiede quindi particolare cura ed osservazione del paziente; in particolare, potrebbe essere necessario diminuire la dose di Fentalim.

Viene solitamente raccomandato di interrompere la somministrazione di inibitori delle MAO due settimane prima di ogni procedura chirurgica o anestetica.

Effetto di alfentanil sul metabolismo di altri farmaci

In combinazione con Fentalim, la concentrazione plasmatica di propofol è del 17% più elevata che in assenza di Fentalim. L’uso concomitante di alfentanil e propofol può richiedere dosi più basse di Fentalim.

Avvertenze

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Come per tutti gli oppioidi potenti, la depressione respiratoria è dose–dipendente e può essere risolta tramite antagonisti specifici (naloxone); tuttavia può essere necessario procedere alla somministrazione di dosi ripetute di naloxone, o di altri antagonisti oppiacei, dal momento che la depressione respiratoria può durare più a lungo dell’azione dell’antagonista oppiaceo. Una profonda analgesia è associata a marcata depressione respiratoria e perdita di coscienza, che possono persistere o ripresentarsi nel periodo post–operatorio. Per questi motivi, s’impone un’accurata sorveglianza del paziente e si debbono avere sempre a disposizione apparecchiature per rianimazione e farmaci antagonisti dei narcotici. L’iperventilazione durante la narcosi può alterare la sensibilità del paziente alla CO₂ ed influenzare la respirazione dopo l’intervento.

Si può evitare l’eventuale insorgenza di rigidità muscolare, che può interessare anche i muscoli toracici, adottando i seguenti accorgimenti: iniettare lentamente il farmaco in vena (sufficiente in genere per i dosaggi più bassi), premedicazione con benzodiazepine e uso di miorilassanti.

Si possono manifestare movimenti mioclonici non epilettici.

Se il paziente riceve una dose insufficiente di anticolinergico o se Fentalim viene associato a miorilassanti non vagolitici, possono insorgere bradicardia e perfino arresto cardiaco. La bradicardia può essere trattata con atropina.

Gli oppiacei possono indurre ipotensione arteriosa, specialmente nei pazienti ipovolemici; per questo motivo si debbono adottare accorgimenti adeguati per mantenere una pressione arteriosa stabile.

La somministrazione rapida in bolo di oppiacei va evitata in pazienti con compliance intracerebrale compromessa; in tali pazienti, infatti, la diminuzione transitoria nella pressione arteriosa media viene occasionalmente accompagnata da una riduzione di breve durata della pressione di perfusione cerebrale.

I pazienti in terapia cronica con oppioidi o con storia di abuso da oppioidi possono richiedere dosaggi più elevati.

Si raccomanda di ridurre il dosaggio di Fentalim negli anziani e nei pazienti debilitati. Gli oppioidi debbono essere titolati con cautela nei pazienti con: ipotiroidismo non controllato, malattie polmonari, ridotta capacità respiratoria, etilismo, ridotta funzionalità epatica o renale. Tali pazienti richiedono anche un prolungato monitoraggio postoperatorio.

Fentalim contiene 1.5 mmoli di sodio per fiala. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Popolazione pediatrica

Esiste un rischio più alto di complicazioni respiratorie quando alfentanil viene somministrato a neonati e bambini molto piccoli rispetto a quando è usato in bambini più grandi e negli adulti. Per questo motivo, i soggetti pediatrici più giovani devono essere monitorati attentamente dall’inizio della somministrazione di alfentanil.

Gli strumenti per la ventilazione assistita devono essere disponibili per l’uso nei bambini di tutte le età, anche nel caso di interventi brevi in cui il paziente respira spontaneamente.

Nei neonati e bambini molto piccoli trattati con alfentanil, deve essere preso in considerazione l’uso concomitante di un rilassante muscolare per prevenire rischio di rigidità muscolare. Dopo la conclusione del trattamento con alfentanil, tutti i bambini devono essere monitorati per un tempo sufficiente tale da assicurarsi che sia avvenuto il ripristino della respirazione spontanea.

Data la variabilità dei parametri farmacocinetici, nei neonati può essere richiesta una dose più bassa di alfentanil. I neonati devono essere monitorati attentamente e la dose di alfentanil titolata in accordo alla risposta (vedere paragrafo 4.2).

Gravidanza

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Uso durante la gravidanza

Sebbene non sia stato osservato alcun effetto teratogeno e embriotossico acuto in studi sull’animale, sono disponibili dati insufficienti per valutare ogni effetto di tipo rischioso nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). Pertanto prima di somministrare questo farmaco a pazienti gravide è necessaria un’attenta valutazione dei possibili rischi e dei potenziali benefici.

L’uso endovenoso del farmaco durante il parto (taglio cesareo incluso) non è raccomandato dato che alfentanil attraversa la barriera placentare e che il centro del respiro del nascituro è particolarmente sensibile agli oppioidi. Se ciò nonostante Fentalim venisse ugualmente somministrato, gli strumenti per la ventilazione assistita devono essere tempestivamente disponibili per l’uso nel neonato, se necessario. Per il neonato deve sempre essere disponibile un antagonista degli oppiacei. L’emivita dell’antagonista oppioide può essere più breve dell’emivita dell’alfentanil, pertanto si deve prendere in considerazione la possibilità di somministrazioni ripetute.

Uso durante l’allattamento

L’alfentanil può passare nel latte materno, pertanto non è raccomandato l’allattamento nelle 24 ore immediatamente successive alla somministrazione di Fentalim.

Farmacodinamica

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Categoria Farmacoterapeutica: anestetico oppioide

Codice ATC: N01AH02

Alfentanil è un potente analgesico oppioide di azione rapida e di breve durata, chimicamente correlato al fentanil. Dopo somministrazione endovenosa di alfentanil l’azione inizia quasi istantaneamente; il tempo di insorgenza dell’azione è solo un quarto di quello di una dose equianalgesica di fentanil. Il massimo effetto analgesico e depressivo del centro del respiro interviene entro 1 – 2 minuti (30 minuti con la morfina).

La durata d’azione di alfentanil è solo un terzo di quella di una dose equianalgesica di fentanil ed è chiaramente dose–dipendente. Per un’analgesia che duri più a lungo di 60 minuti è preferibile un’infusione. L’effetto depressivo sul tasso respiratorio e la ventilazione alveolare sono meno duraturi rispetto a fentanil; in molti casi la durata dell’analgesia eccede quella della depressione respiratoria. La durata ed il grado della depressione tendono ad essere correlati alla dose.

Alte dosi (> 120 mcg/ kg) di alfentanil inducono sonno e possono essere usate per l’induzione dell’anestesia. L’induzione non presenta difficoltà, è indolore e priva di risposte di stress cardiovascolare ed ormonale all’intubazione.

Alfentanil ha un margine di sicurezza molto ampio. Nei ratti il rapporto DL₅₀/DE₅₀ per il più basso livello di analgesia per alfentanil è 1080 contro valori di 4.6, 69.5 e 277 per petidina, morfina e fentanil rispettivamente.

In comune con altri analgesici oppiacei, in dipendenza della dose e della velocità di somministrazione, alfentanil può causare rigidità muscolare, euforia, miosi e bradicardia.

Con dosi fino a 200mcg/kg alfentanil non provoca un aumento significativo nei livelli dell’istamina né evidenza clinica del rilascio della stessa.

Il recupero dopo somministrazione di alfentanil è rapido e senza difficoltà con una bassa incidenza di nausea e vomito nel periodo postoperatorio.

Tutte le azioni di alfentanil regrediscono immediatamente e completamente con l’impiego di un antagonista specifico come il naloxone.

Farmacocinetica

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Alfentanil è un oppioide sintetico con effetti mc–agonisti, usato solo per via endovenosa.

Distribuzione

Le emivite di distribuzione sequenziali di alfentanil sono di 0,4–2,2 minuti e 8–32 minuti.

Il basso grado di ionizzazione (11% ad un pH =7,4) contribuisce ad una rapida ma limitata distribuzione tissutale. I volumi di distribuzione riportati sono 1,27–4,81 l (volume di distribuzione del compartimento centrale) e 12,1–98,2 l (volume di distribuzione allo stato stazionario). Il legame alle proteine plasmatiche di alfentanil è di circa il 92%.

Metabolismo

Alfentanil è metabolizzato soprattutto nel fegato. Solo l’1% di alfentanil immodificato si ritrova nelle urine.

I metaboliti sono inattivi ed il 70–80% di essi viene eliminato con le urine.

Eliminazione

Alfentanil viene eliminato rapidamente dopo somministrazione endovenosa.

Le emivite di eliminazione terminali sono di 83–223 minuti.

La clearance plasmatica nei soggetti giovani ha un valore medio di 356ml/min, e diminuisce con l’età.

Solo l’1% di alfentanil immodificato si ritrova nelle urine.

Una volta raggiunto lo stato di equilibrio dopo infusione, l’emivita di eliminazione resta inalterata.

Quando la somministrazione viene interrotta, il paziente si sveglia rapidamente senza effetti narcotici.

Popolazioni speciali

Uso pediatrico

I dati nei bambini sono limitati. I parametri farmacocinetici sono riportati nella tabella di seguito:

Il legame alle proteine plasmatiche è del 75% nei neonati e aumenta all’85% nei bambini.

I dati di farmacocinetica di alfentanil nei bambini sono limitati. Alfentanil è metabolizzato dall’enzima CYP3A4. L’attività dell’enzima CYP3A4 è bassa nei neonati e aumenta dopo la nascita fino a raggiungere ad un mese di vita il 30–40% dei livelli dell’adulto.

Uso in pazienti con problemi epatici

Dopo somministrazione di una singola dose endovena da 50 mcg/kg, l’emivita terminale nei pazienti con cirrosi epatica è significativamente più elevata che nei pazienti normali. Il volume di distribuzione rimane inalterato.

La frazione libera di alfentanil aumenta fino al 18.5% nei pazienti con cirrosi rispetto all’11,5% dei pazienti sani.

L’aumento della frazione libera insieme con una riduzione della clearance da 3,06 ml/min/kg nei pazienti sani a 1.60 ml/min/kg in pazienti affetti da cirrosi si traduce in un effetto prolungato e più pronunciato di alfentanil (vedere paragrafo 4.4).

Uso in pazienti con problemi renali

Il volume di distribuzione e la clearance della frazione libera è simile in pazienti sani e in pazienti con problemi renali.

La frazione libera di alfentanil in pazienti con insufficienza renale aumenta a 12.4–19% rispetto al 10.3–11% dei pazienti sani. Questo può risultare in un aumento dell’effetto clinico di alfentanil (vedere paragrafo 4.4)